免疫接种，我们都不陌生，很多人能一口气说出几种疫苗，如乙肝疫苗、狂犬疫苗、麻疹疫苗、结核疫苗、破伤风疫苗等等。甚至因为疫苗的出现，一些疾病已经被彻底根除，如天花。免疫接种也可说是疾病预防和控制方面最成功的医疗手段。所以在新冠病毒疫情肆虐的今天，人们自然也会想到，可否开发新冠疫苗，救人民于水火之中。你或许听过，用热或者化学物质处理细菌、病毒可以生产出灭活疫苗；把细菌、病毒的毒力减弱可以开发成减毒活疫苗，当然也有新近发展的其他方法。确定疫苗的有效组分后，还要建立生产工艺和质量控制，完成一系列实验获得足够数据以申请开始临床实验，要在动物模型上先评价其有效性和安全性，完了还要在人体上做I、II、III期的临床实验，上市审批、生产检验，往往耗时数年之久。一个最近的例子埃博拉疫情在2014年横行，但第一款埃博拉疫苗直到2019年年底才在美国和欧盟获批。另外一个国人关心的例子是SARS疫苗。《知识分子》发现，在中国知网检索“SARS 疫苗”为篇名的文献，从最初的30多篇逐年减少，到2014年后就绝迹。据说，SARS疫情期间曾有十几家机构做过疫苗研发，等推进到人体临床试验，SARS疫情早已消失，直到今天也没有批准上市。那么，如果新冠疫苗的研发如同埃博拉疫苗那样缓不济急，如果新冠疫情如当年SARS一样不久后消失匿迹，是否还有必要继续做？本刊了解到，新冠疫情爆发后的今天，已经有不少研究机构和公司正在进行疫苗的研发。那么，当下如果决定做新冠疫苗，研发难度如何？是否可以缩减步骤和流程？中间需要注意哪些问题？疫苗研发成功后，选取标准如何？2月14日，马里兰大学终身教授朱小平接受了《知识分子》的访谈。《知识分子》：2014年，埃博拉疫情在非洲暴发，5年多过去，2019年年底才有默沙东公司申报的第一款埃博拉疫苗在美国和欧盟获得批准使用。但是我们依然没有针对任何冠状病毒的疫苗上市，尽管SARS病毒后来自己消失了。对于这样可能不仅赶不上，而且今后也不出现的病毒，为什么要做疫苗？朱小平：做这种疫苗，一般需要国家投资，比如埃博拉或者SARS病毒现在没有了，但你不保证以后没有。同样的原理，现在的新冠状病毒正在流行，可能过几个月就没了，但没人能保证明后年，或者10年以后会不会再出现。所以研制这种疫苗，国家应该投资或者是跟公司合作来投资，做出来以后，即使这个疾病，这种病毒消失了，国家都应该把它储存起来。万一哪天这些病毒又出来了，马上就可以应用上。实际上西方很多国家都有疫苗或者药物的储备。比如，流感包括季节性流感和大流行流感。实际上很多大流行流感疫苗或季节性流感疫苗，一些国家都有储备。万一哪天流感大流行起来，就立即可以应用到人身上去，从而防止病毒的传播。很多病毒很可能由蝙蝠等野生动物携带，说不定病毒哪天就出现了。尽管病毒诱导的疾病消失了，但是抗病毒的药或者疫苗依然应该储备起来。《知识分子》：如果新冠疫情很快结束，是不是都来不及做人的临床接种试验？朱小平：临床试验的快慢实际上和政府审批速度、公司生产的速度、还有找志愿者测试疫苗的人数等，都有关系。像现在新冠状病毒正在流行，实际上如果你的疫苗的安全性不错的话，找这种志愿者去给他（接种），我想应该是非常快的。比如给1000个志愿者免疫以后，观察被免疫的志愿者发病的可能性。或者还可以检查这些人血液里面的抗体，检测他们免疫细胞的功能。这个很容易，抽20毫升的血，所有的数据都出来了。《知识分子》：和SARS病毒一样，新冠病毒是通过病毒的棘突蛋白来结合细胞表面的ACE2受体来感染细胞，还有它们的序列相似，假如现在有SARS疫苗的话，是不是可以直接用？朱小平：我们也把新冠状病毒、SARS病毒、埃博拉病毒的棘突蛋白，做了序列分析比较，新冠状病毒跟SARS病毒虽然同样结合于 ACE2这个细胞的受体，但是它们结合的位点，还有一些氨基酸的序列，确实还不一样。它们虽然用了同样的受体，但是怎么去结合的，也不一定非常清楚。但以前生产的SARS病毒疫苗，如果选用棘突蛋白，很有可能会中和新冠状病毒。至于说拿来用的用处多大，这个也不清楚，需要测试。但是SARS 2003年消失了以后，实际上有些科学家说，如果大家非常认真的把SARS疫苗持续做好，把它储备起来，万一哪天SARS出来，大家可以再用，但目前没有达到可以储备的水平。这种搁置可能和后面人们的想法，还有政府的指导方针都有点关系。《知识分子》：现在还来得及做这样的事吗？因为现在没有SARS病毒了，会不会对疫苗研发造成一些影响？朱小平：病毒还在。SARS病毒目前不发病了，但在国家的一些实验室里面肯定还有的。你知道天花病毒，在人群中已经消失了，但WHO还是委托了两个实验室储存天花病毒。《知识分子》：因为已经没有SARS疫情流行了，那是不是就不能做人体临床试验了，伦理上不能批准吧？朱小平：感染老鼠的SARS病毒都有的。把 SARS病毒的疫苗生产出来以后，可以通过对志愿者测试，看他们产生不产生抗体，但也可以做体外中和实验，不一定去感染人，也可以用一些其他的方法测试疫苗的有效性究竟好不好。《知识分子》：我看到有专家认为新冠疫苗的研发不大，一定会成功，是这样么？我们看到HIV疫苗很难。
朱小平：我想这是因为对于埃博拉病毒、SARS病毒，大家已经做了很多的工作，其中包括一些疫苗方面的工作。人们根据SARS或者埃博拉病毒早期的疫苗工作来推测，新冠状病毒疫苗的研发难度不大，但是作为一个科学家，我可以说，生物医学有时候你不能很准确地预测，你觉得难度不大，实际上可能很大。举例来说，新冠状病毒引起肺炎，实际上跟SARS一样，都是算急性肺炎。那么生产出来的疫苗万一加重了肺炎，怎么办？1966年发现一个病毒叫人的呼吸道合胞病毒，能够感染小孩和老人的呼吸道，成年人也会感染。大家生产出了一个灭活苗，给一些小孩注射以后，结果发现某些小孩得肺炎的程度比没有接种疫苗的小孩还要严重。就是说，如果疫苗做的不好，疫苗本身也会加重疾病。新冠疫苗有没有这种问题，我们不知道，所以在做疫苗的时候，这些东西都要考虑到。1966年发生了这件事以后， 美国政府、欧洲政府投资了很多钱去做，但呼吸道合胞病毒到现在为止还没有商业化的疫苗。像你说的，HIV当年出来的时候，大家都在研究疫苗，30年过去了，到现在疫苗还没有生产出来。最近，美国卫生部在非洲做的一个HIV疫苗的临床试验又失败了，那就宣布了，HIV疫苗目前所有的临床试验，全都不是特别成功，都有各种问题存在。所以新冠疫苗有希望，但是我们还是必须一步一步往下做。目前埃博拉疫苗已经在非洲应用的不错，SARS病毒和埃博拉病毒，都属于RNA病毒，所以大家推测可能不难。《知识分子》：安全性您提到了加重肺炎的情况，这个什么时候可以看出来？朱小平：实际上一期临床实验并不使用病毒，一般的话应该在三期临床能看出来疫苗是否会导致肺炎加重的情况。一期就是找几十个人左右，看打了疫苗以后有没有毒性和副作用，不攻毒，即人不感染病毒；到第二期，人数扩大，然后重复第一期的实验，看有没有副作用，安全性怎么样；到三期，一般找好几千人甚至上万人，接种了以后，还跟踪这些人，看最近一年到两年，有没有感染这个病毒或者发病，有没有反应。三期如果成功的话，可以上市，上市以后还有四期。第四期实验就是跟踪上市以后疫苗的效果和安全，如果发现有什么问题，还可以把上市的疫苗再撤回来。《知识分子》：疫苗研发在人体的临床试验前，一般还要经过动物试验，如果是新冠病毒疫苗，哪些步骤可以省略，哪些不能免除？朱小平：在正常情况下，这些程序肯定都要走的。现在是紧急情况，疾病还在流行，不过因为是个新的疾病，如果新的疫苗出来，还是要有一个很快的动物实验，因为不知道疫苗能不能诱导抗体产生或者细胞免疫。另外，也要保证疫苗没有毒性。一定要记住，不是所有的疫苗都有效，或者安全。有的疫苗研发出来以后可能还帮倒忙，起反作用，可能还会增加疾病的严重性，就是诱导疾病。所以现在网上报道的各个公司有五花八门的疫苗，当然，可能为了尽快商业化，有时候把自己的疫苗说的太好，或者夸大它的作用，这里面都有一个道德的问题。《知识分子》：到真正形成商品，要做这么多临床，推出来应该是好多年之后了吧？有没有步骤可以省？朱小平：一般来说，周期会比较长，但是也有例外。新冠状病毒，我们现在还很难预测它什么时候停止，如果停止不了，或者是周期更长，我们可能就打破这个惯例了，选一些比较安全的疫苗，可能直接就上三期临床了。现在一个典型的例子就是最近埃博拉病毒的疫苗。这个疫苗拿到非洲去用的时候，直接上临床去用以后发现确实有作用，之后美国的FDA就批准了，省掉了很多中间的过程，包括审批的过程也简化了。但我想之前他们肯定做过一些动物实验，看看有没有效果。《知识分子》：新型冠状病毒现在还没有确定中间宿主，那做动物实验，病毒要去侵染动物的，怎么办？朱小平：确实我们目前为止也不知道它会感染哪些动物，那么用动物去做模型，一般的话，第一波用老鼠去做，然后再做雪貂，豚鼠。把人的病毒拿去给老鼠或者是豚鼠传代，不断传上几代以后，人的病毒慢慢就适应了，就可以感染动物了。《知识分子》：这个不会有影响吗？它传几代以后会不会变异了？朱小平：它在变异，但是他感染老鼠或者其他动物以后，产生的病理变化或疾病，跟人还是很相似的。一般在这些动物模型上，把疫苗给动物接种后，动物不得病或不死亡，一般就认为，同样的疫苗如果到人身上以后，也会保护人。疫苗的测试实际上已经好多年了，都是非常有经验的。如果疾病还继续流行，我们也可以找一些比较安全的疫苗，直接应用到人体上，也不是不可以的。《知识分子》：是不是实验室要达到P3或者P4级才能去做活病毒试验？朱小平：生物安全的话，从新冠状病毒的情况看，应该在P3去做。在一般的实验室，你可以生产抗原，完了以后去做动物实验，如果是感染动物的话，肯定要上P3去做。你可以把抗原送过去，让他们给你做动物实验，这都可以的，要有合作精神。因为新冠状病毒是传播能力非常强的一个病毒，必须在P3里面去做，P3实验室维护的非常安全，也花不少钱。《知识分子》：疫苗有各种方式产生，比如有灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗，怎么选？朱小平：亚单位疫苗可能相对来说比较安全一点，它就是个蛋白质，给人应用了以后，最不好的情况可能就是没有保护力，但可能不会对人产生什么负面作用。灭活苗跟减毒苗等，都要经过严格的测试。比如，要看病毒是不是确实被灭活了？万一灭活了99%，还有1%的没有灭活，那1%的可能就感染人；减毒也一样，如果减毒的太厉害了，疫苗本身不感染人，效果就打折扣了，如果减毒的不够，那么也会感染人引起疾病，所以需要一个平衡，都需要经过测试。DNA疫苗实际上是1990年美国威斯康星大学开展研究的，我当时是在那拿的病毒学博士，所以对DNA疫苗我一直有观察。到现在也差不多30年了，目前为止没有一个DNA疫苗实现了商业化，美国军队大约10年前做过 DNA疫苗的临床试验，好像基本上都不成功。mRNA疫苗现在是比较新的一代，但目前为止也仅仅是个概念，也没有实现疫苗真正的产业化，或者是把哪个疾病给控制住，并不是非常成熟。拿到DNA以后，转录变成mRNA，觉得很快，但是给人注射以后，能不能保护，我们也不知道。病毒载体疫苗方面，现在做载体的病毒很多，但是用的时候也得注意。因为新冠状病毒目前为止看来主要是呼吸道感染引起肺炎，那么选病毒载体的时候，有些病毒载本身有危险性，所以要考虑安全性。总结起来，各种疫苗各有优点和缺点。病毒载体疫苗可以引导很强的细胞免疫，亚单位疫苗可能诱导产生很强的抗体，完全就取决于你的需要，经过动物实验以后，可以筛选出来一些不错的疫苗。朱小平：可以看疫苗安全性、疫苗生产的快慢、纯化的快慢、能否大批生产。另外，因为接种的人太多了，疫苗要越便宜越好。现在疫苗还讲究温度，如果放4度或者放37度的情况下，照样可以有活性，这都是好疫苗。《知识分子》：像现在这种情况，疫苗能不能很快出来，然后上动物实验、上临床？朱小平：现在我估计有些地方已经有疫苗了，至于怎么能上临床，这个就需要找公司或者是专门做临床试验的公司去合作，怎么把疫苗更快的推向社会。我想在这方面可能政府起的作用更大，因为现在各个公司生产不同的疫苗，政府应该出面去鉴定哪些疫苗可能是最安全、最有效的。政府还要公正无私，不要看某个疫苗是大公司生产的，就用大公司的，不一定，有些疫苗可能从小公司出来，但可能想法就非常好，一定要去选最好的有效的疫苗推向市场。《知识分子》：如果公司考虑到成本和回报问题，如何解决？朱小平：这次新冠状病毒感染以后，整个国家的经济都受到不小影响。像流感疫苗、SARS疫苗、埃博拉疫苗、乙型肝炎疫苗，都是关系到整个国家公民的健康和国民经济的疫苗，实际上即使成本很高，没有回报，国家也应该出面投资。国家可以把这些钱拨到公司去，委托公司生产，然后给老百姓用的时候应该是免费的，鼓励大家去用，这相当于是健康福利。你可以这样理解，如果老百姓感染了以后，影响经济的钱，是远远的超过了你投资的疫苗生产的那个成本。《知识分子》：未来的新冠疫苗是不是可以成为长效的疫苗？朱小平：长效的疫苗实际上是诱导了记忆性的免疫T细胞和B细胞，当然如果有长效的疫苗产生更好，像麻疹疫苗，打一次，一辈子就保护了。当然并不是所有的病毒疫苗都可以长效，大多数可能不是长效的。比如流感疫苗每年都要免疫一次，因为病毒在不断的变异。新冠状病毒能不能产生长效疫苗，我觉得这个倒不是特别的重要，因为目前当务之急是有个疫苗，尽可能快投入市场，把新冠状病毒的传染阻止住。而且还有很重要的一点，新冠状病毒主要引起肺炎，要避免病毒感染肺脏或者呼吸道，这也不容易。有的疫苗可以刺激产生抗体，也能产生有抗病毒活性的T细胞和B细胞，但是不见得能把呼吸道的感染抑制住，如果阻止不住，照样会传播的。所以一定要记住，新冠状病毒是从鼻子、呼吸道感染，好的疫苗一定要能够诱导出能在呼吸道起作用的抗体和T细胞。T细胞在血液里面出现了，不一定对呼吸道有帮助。将来我们的疫苗能产生出来黏膜免疫是最好的，好的流感疫苗都是要想办法，让流感疫苗在鼻腔里面产生抗体。这样病毒进入鼻子以后，无法进一步繁殖。不让病毒进到呼吸道里面去，这是最重要的。《知识分子》：您提到流感病毒，新冠病毒会不会将来变成像流感病毒，每年都需要接种疫苗？朱小平：新冠病毒确实也有变化，因为毕竟是RNA病毒。到目前为止，能感染人体的有7种冠状病毒，在动物的话，已经差不多也有八九种冠状病毒。这些冠状病毒加起来看，目前的变异程度不像流感那么大，是否将来变异的像流感那样，好像目前可能性不太大。流感病毒变化有本身的特点，它跟新冠状病毒完全不一样。《知识分子》：像流感疫苗，是不是也应该整个国家来负担起成本，提高易用性，让大家每年都接种？朱小平：其实流感疫苗，国家应该出面把有效的疫苗生产出来，让大家很容易的用到，你不一定去打针，到时候喷雾一下，应用起来很方便。另外，其实全世界都在开发通用流感疫苗。现在的流感疫苗都是管一年，下一年还得继续去再打一次，通用疫苗出来后，就是打一次可以管5年到10年，或者很长时间不用去打，这样大家有信心才用这些疫苗。应该鼓励小孩跟老人，这些流感最容易感染的人，去用疫苗。《知识分子》：围绕新冠疫苗的研发和商业化，您还有什么补充的么？朱小平：我在网上看好多公司，一窝蜂地去做。因新冠是个目前正在流行的疾病，非常急需有效的疫苗，国家可能还应该有一个指导方向，尽快的上到三期临床去运用一下。现在有点很乱的感觉，一些公司，可能为了吸引眼球，有点吹嘘的味道，我觉得大家都应该实事求是，根据你做的结果去报道，不要过分宣传，大家都说真话，不要说假话，这样让大家对研究或者是科学、还有疫苗增加更强的信心。“朱小平，马里兰大学教授，研究兴趣包括：在分子和细胞免疫学水平上鉴定对粘膜感染和炎症的免疫调节新机制，粘膜免疫系统如何区分病原微生物和非病原微生物，病原体如何逃避先天和适应性免疫，利用先天性和适应性免疫进行粘膜疫苗开发和免疫治疗。”